پیشرفت شگفتانگیز ویرایش ژن در درمان بیماریهای ژنتیکی نادر
در ماجرایی که شبیه داستانهای علمیتخیلی است، گروهی از پژوهشگران موفق شدند ژنوم یک نوزاد هفتماهه را با روشی ویژه ویرایش کنند تا جهش ژنتیکی منحصربهفرد او را اصلاح نمایند. این بیماری نادر و تهدیدکننده حیات، ناشی از جهش در ژن CPS1 باعث ناتوانی بدن در پردازش پروتئین شده و منجر به تجمع سمی آمونیاک در خون و آسیب عملکرد مغز میشود. نیمی از نوزادان مبتلا به این اختلال چرخه اوره، پیش از یکسالگی جان خود را از دست میدهند و حتی بازماندگان نیز با تأخیر شدید رشد روبهرو میشوند.
سرعت این مداخله شگفتانگیز بود: کمتر از هفت ماه از شناسایی توالی ژنتیکی بیمار تا ساخت و تزریق درمان اختصاصی برای او زمان برد. این نوزاد که «KJ» نامیده میشود، اکنون ۹ ماهه و سالم است. به گفته «دیوید لیو» از مؤسسه برود و دانشگاه هاروارد (مخترع فناوری ویرایشگر پایه و ویرایشگر نخست)، این موفقیت زیبا حاصل دههها پژوهش بوده است. اجرای این درمان در بیمارستان کودکان فیلادلفیا انجام شد، اما همکاری ۱۱ تیم از دانشگاه و صنعت برای طراحی عامل ویرایشی، توسعه سیستم انتقال، تولید، آزمونهای ایمنی و اخذ مجوز ضروری بود.
نسلهای جدید داروهای ویرایش ژن نیز پیشرفتهای چشمگیری داشتهاند. در سال جاری، شرکت Beam Therapeutics نتایج کارآزمایی بالینی ویرایشگر پایه برای کمبود آلفا-۱ آنتیتریپسین را منتشر کرد. شرکت Verve Therapeutics نیز نتایج امیدوارکنندهای از درمان درونتنی (in vivo) با ویرایشگر پایه برای کاهش کلسترول در بیماران مبتلا به هایپرکلسترولمی خانوادگی گزارش داد. همچنین، شرکت Prime Medicine اعلام کرد که نخستین بیمار دریافتکننده ویرایشگر نخست آنها – جوانی ۱۸ ساله مبتلا به بیماری مزمن گرانولوماتوز – پس از یک تزریق، علائم بهبود سریع را نشان داده است.
فناوریهای اولیه CRISPR–Cas9 نیز همچنان خبرساز هستند. برای نمونه، درمان «nexiguran ziclumeran» شرکت Intellia Therapeutics وارد فاز ۳ کارآزمایی شد و توانست سطح پروتئین ترانستیرتین را تا ۹۰٪ کاهش دهد. با وجود این، شمار آزمایشهای بالینی بر پایه ویرایشگر پایه و ویرایشگر نخست رو به افزایش است. تفاوت اصلی این فناوریها در آنزیمهای مورد استفاده است: ویرایشگرهای جدید میتوانند نوکلئوتیدهای خاصی را بدون ایجاد شکست دو رشتهای در DNA تغییر دهند یا جایگزین کنند، که دقت بالاتر و خطر کمتر را به همراه دارد.
ویرایشگر پایه، نخستین بار در سال ۲۰۲۲ وارد عرصه بالینی شد، زمانی که یک دختر ۱۳ ساله مبتلا به لوسمی T سل مقاوم، با سلولهای CAR-T ویرایششده درمان شد. این سلولها به گونهای اصلاح شده بودند که ضمن هدفگیری سلولهای سرطانی، از واکنشهای خطرناک سیستم ایمنی جلوگیری کنند. این بیمار، آلیسا تَپلی، اکنون ۱۶ ساله است و در سال جاری جایزه Breakthrough را به مخترع این فناوری اهدا کرد.
شرکت Beam Therapeutics همچنین دادههای امیدوارکنندهای از درمان بیماری سلول داسیشکل با ویرایشگر پایه منتشر کرده است. در این روش، سلولهای بنیادی خونساز بیمار خارج از بدن ویرایش شده و تولید هموگلوبین جنینی فعال میشود که جایگزین هموگلوبین معیوب میگردد. نتایج نشان داد که در بیماران تحت درمان، سلولهای داسیشکل تقریباً بهطور کامل حذف شدند.
از سوی دیگر، شرکت Prime Medicine با درمان PM359 موفق شد در بیماران مبتلا به بیماری مزمن گرانولوماتوز، نقص ژنتیکی را اصلاح کرده و توانایی سلولهای ایمنی برای مقابله با عفونت را بازگرداند. این روش به دلیل نداشتن شکست دو رشتهای در DNA، کمتر به سلولها آسیب میزند و پیوند سلولهای اصلاحشده سریعتر انجام میشود.
با وجود موفقیتهای چشمگیر و بدون سیگنالهای جدی ایمنی تا این مرحله، چالشهایی همچون گسترش کاربرد به بافتها و اندامهای بیشتر و مقیاسپذیری تولید باقی مانده است. تاکنون تنها حدود ۵۰ بیمار در جهان این نوع درمانها را دریافت کردهاند. کارشناسان معتقدند برای رساندن این فناوری به بیماران بیشتر، همکاری نزدیک میان بخشهای دولتی، خیریه، دانشگاهی و صنعتی ضروری است.
لیو و همکارانش همچنین در حال توسعه ویرایشگرهایی هستند که نسبت به نوع جهش بیتفاوت باشند، بهگونهای که یک دارو بتواند برای طیف گستردهای از بیماران مؤثر باشد. این امر میتواند فرآیندهای نظارتی را تسهیل کند.
درمانهای درونتنی مزیتهای مقیاسپذیری بالاتری نسبت به درمانهای برونتنی دارند، زیرا نیاز به برداشت، اصلاح و بازگرداندن سلولها را حذف میکنند و هزینه را بهشدت کاهش میدهند. البته همه این فناوریها باید تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) را کسب کنند. در سال گذشته، FDA چندین مجوز کارآزمایی بالینی برای ویرایش ژن درونتنی صادر کرده است.
به گفته لیو، بیماریهای ژنتیکی همواره بخشی از واقعیت انسانی خواهند بود، زیرا نتیجه اجتنابناپذیر ساختار شیمیایی DNA هستند. اما با پیشرفت ویرایشگرهای نسل جدید، میتوان آیندهای را متصور شد که در آن بشر کنترل بیشتری بر اشتباهات ژنوم خود خواهد داشت.
منبع
